Отчет III-фазы клинических исследований Канглайта эмульсии для инфузий по обезболиванию и улучшению качества жизни пациентов на последних стадиях рака

Ли Тонду, Лю Айгуо, Цинь Шукуй, Сюй Пэймин, Чен Ли, Чжан Вэнфэн, Чен Гуанюань, Чжан Инхун, Лю Бинкуй, Щуй Ботао, Юй Дын, Люй Ся ,Нью Ин, Хан Щаоцун, Пэн Юйчжен, Дэй Цинчжу

Онкологическая больница провинции АнХуй

Введение

             Канглайт эмульсия для иъекций (КЛТ) исследован Больницей при Институте китайской медицины провинции Чжецзян, изготовлен Канглайт фармацевтической компанией ЛТД, современным научным методом из сырья семян китайского растения Коикса (Semen Coicis). После утверждения Министерства Здравоохранения [93ZL-No.22]с июля 1993г.в фармакологических клинических базах Министерства Здравоохранения-- Больнице ЛунХуа при Шанхайской Университете китайской традиционной медицины,Шанхайской больнице отделения грудных болезней,отделении лёгких Шанхайской второй больницы провели клинические исследования II-фазы, в декабре 1994 гзавершили III-фазу клинических экспериментов и подачи на утверждение нового лекарственного средства Министерством Здравоохранения. Данный препарат является государственным новым лекарственным средством второго класса, была разрешен Министерства Здравоохранения. В более чем десяти больницах всей страны под руководством Государственного Фармакопейного Комитета (SDA) Министерства Здравоохранения провели клинические исследования ?-фазы с февраля 1996 г. по май 1997г. ,наблюдая её эффекты,пределы применения и побочные реакции. Провели конкретные исследования на основании плана «Руководящих клинических принципов приема новых лекарственных средств (китайских средств)»,установленных государственным Фармакопейным Комитетом (SDA) Министерства Здравоохранения. По поручениею Государственного Фармакопейного Комитета (SDA) Министерства Здравоохранения Онкологическая больница провинции АнХуй управляла работой клинических исследований?-фазы по контролю над уровнем боли и улучшению качества жизни тяжёлых стадий у пациентов с карциномой при помощи препарата Канглайт для инъекций, сотрудничая с Пекинской больницей при Министерстве Здравоохранения,Нанкинской больницей при НОАК,Онкологической больницей провинции Шандун,Первым клиническим институтом при Китайском Медицинском Университете,АнХуйской провинциальной больницей,Онкологической больницей провинции Хэнань,Онкологической больницей провинции Шанси,Больницей при АнХуйском Медицинском Университете,Онкологической больницей провинции Цзянси Онкологической больницей провинции Хубэй,Больницей Шугуан при Аншанской Стальной Компании Онкологической больницей Ан-ян провинции Хэнан и Больницей при Ваннанском Медицинском Институте в течении более года, на оновании полученных результатов заключаем .
I.Клинические материалы и методы исследования
I.I.Клинические материалы
I
.I.I.Источник случаев болезни
Данная группа собрала соотверствующие норме 376 случаев карцином тяжёлых стадий, из них 328 случаев жаловались на боль из четырнацати больниц (Онкологическая больница провинции АнХуй,Пекинская больница при Министерстве Здравоохранения,Нанкинская больница при НОАК,Онкологическая больница провинции Шандун,Онкологическая больница при Китайском Медицинском Университете,АнХуйская провинциальная больница,Онкологическая больница провинции Хэнань,Онкологическая больница провинции Шанси,Больница при АнХуйском Медицинском Университете и т. д.) .
I.I.II.Стандарты приёма и отбраковки случаев
(a) Доказаны патологией или цитологией при обследовании изображения , все пациенты тяжёлых стадий.
(b)Ясное сознание, объективные изменения заболевания позволяют сделать оценки эффективности .
(c) Физическое состояние по Karnofsky?30, оценка качества жизни ?15, предполагаемое проживание больше 3 месяцев.
(d) Возраст от 20 до 75 лет.
(e) Остановились Химио-лучевая или другая терапия остановлены больше 1 месяца назад.
(f) Боль связана с карциномой.
(g) Добровольное согласие на терапию КЛТ.
(j) В выбранные случаи не включены те, которые не согласованы с вышеуказанными стандартами: т.е. принимавшие препарат не по назначению, не посещения, при невозможности определения эффекта, умеренныеи серьёзные осложнения, угрожающие жизни, побочное действие из-за аллергии на лекарственное средство в течении лечения.
I.I.III. Общие материалы случаев болезни
Среди 376 случаев пациентов с карциномой тяжёлых стадий было 233 мужчин и 143 женщин. По возрасту 26-74 лет, средний возраст 55.5лет. Из 328 случаев с жалобами на боль, 197 мужчин и 131 женщина, по возрасту 28-74 лет, средний возраст 57.2лет (Таб. 1, Таб. 2).

Таблица 1. Распределение пола пациентов

Группы

 

Общие кол-во случаев

 

Муж. пол

 

Жен. пол

 

муж.:жен.

 

Поздних стадий

 

376

 

233

 

143

 

1.6:1

 

Боль карцином

 

328

 

197

 

131

 

1.5:1

 


Таблица 2. Распределение возраста пациентов

 

Возраст

 

20-

 

31-

 

41-

 

51-

 

61-

 

>70

 

итог

 

Позд.стадии

 

20

 

69

 

86

 

92

 

97

 

12

 

376

 

Боль карцин.

 

14

 

55

 

71

 

87

 

92

 

9

 

328

 

I.I.IV. Виды карцином пациентов(Таб. 3)

Таблица 3. Виды карцином пациентов

вид

 

Рак
лёгких

Рак молочной железы

Рак
желудка

Рак
печени

Рак
пищевода

Рак
толстой
кишки

Рак
поджелудочной железы

Рак щитовидной железы

Остеосар-кома

другие*

итог

Позд.

 

cтадий

 

108

56

53

47

32

28

15

18

7

12

376

Боль карци.

 

96

51

48

47

26

23

15

8

7

7

328

Другие включают гинекологические опухоли, лимфому, лейкемию и т.д.
I.I.V. Места боли разных карцином(Таб.4)

Таблица 4. Места боли разных карцином

Карциномы

 

Места боли

итог

 

голова

грудь

Поясница и спина

живот

Тазовая полость

Конечности

 

Рак лёгких

 

2

84

9

0

0

1

96

Рак молочной

 

железы

 

4

11

34

0

2

0

51

Рак желудка

 

0

5

11

28

4

0

48

Рак печени

 

0

0

5

40

2

0

47

Рак пищевода

 

0

14

12

0

0

0

26

Рак толстой

 

кишки

 

0

1

4

15

3

0

23

Рак поджелудочной железы

 

0

0

14

1

0

0

15

Рак щитовидной железы

 

1

1

5

0

0

1

8

остеосаркома

 

0

0

0

0

0

7

7

другой

 

1

1

2

1

2

0

7

итог

 

8

117

96

85

13

9

328

I.I.VI. Степень болезненности карцином
Согласно цифровой шкале ступеней боли(NRS)WHO оценки степеньи боли от карцином: 1-3 относится к умеренной боли; 4-7 относится к средней боли; 8-10 относится к сильной боли(Таб.5).
Таблица 5. Степень болезненности карцином

карциномы

 

Степень боли

 

итог

 

умеренная

 

средняя

 

сильная

 

Рак лёгких

 

12

 

46

 

38

 

96

 

Рак молочной

 

железы

 

12

 

27

 

12

 

51

 

Рак желудка

 

9

 

32

 

7

 

48

 

Рак печени

 

1

 

16

 

30

 

47

 

Рак пищевода

 

12

 

10

 

4

 

26

 

Рак толстой кишки

 

8

 

11

 

4

 

23

 

Рак поджелудочной железы

 

0

 

1

 

14

 

15

 

Рак щитовидной

 

железы

 

7

 

1

 

0

 

8

 

остеосаркома

 

0

 

3

 

4

 

7

 

другой

 

1

 

5

 

1

 

7

 

итог

 

62

 

152

 

114

 

328

 

I.I.VII. Оценка по Karnofsky пациентов с карциномой(Таб.6)

Таблица 6. Оценка по Karnofsky пациентов с карциномой

Число случаев

 

30-

 

40-

 

50-

 

60-

 

70-

 

80-

 

90-

 

376

 

26

 

58

 

80

 

96

 

43

 

41

 

32

 

I.I.VIII. Оценка качества жизни пациентов с карциномой(Таб.7)

Таблица7. Оценка качества жизни пациентов с карциномой

Число случаев

 

15-

 

20-

 

25-

 

30-

 

35-

 

40-

 

45-

 

50-

 

376

 

3

 

46

 

86

 

82

 

52

 

36

 

41

 

30

 

I.II. Поставщик лекарственного средства для эксперимента:

 

Препарат Канглайт для инъекции был предоставлен Канглайт фармацевтической компанией ЛТД провинции Чжецзян, способ применения: внутривенная инфузия по 100-200 ml, qd на 20 дней.

 


I
.III. Показатели под наблюдением:

 


(a) Оценка уровня боли;

 


(b) Оценка Karnofsky;

 


(c) Оценка качества жизни;

 


(d) Изменение веса тела и регулярные обследования крови;

 


(e) Нормы токсической и побочной реакции.

 


II.Результат

 


II.I.Уровень ремиссии боли карцином (Таб.8)

 

 


Таблица 8. Уровень ремиссии боли от карциномы

Степень боли

 

Число случаев

 

Уровень ремиссии боли

 

Уровень ремиссии(%)

 

0

 

1

 

2

 

3

 

4

 

умеренная

 

62

 

0

 

0

 

0

 

0

 

62

 

100.00

 

средняя

 

152

 

21

 

30

 

50

 

36

 

15

 

86.18

 

сильняя

 

114

 

43

 

32

 

21

 

15

 

3

 

62.28

 

итог

 

328

 

64

 

62

 

71

 

51

 

80

 

80.49

 

       После лечения 100% умеренной боли контроливалось(62/62), 86.18% средней боли облегчилось(131/152), 62.28% сильной боли облегчилось(71/114).

 

0 считается «без облегчения», было 19.51%(64/328); 1-3 считается частичной ремиссией, было 56.10%(184/328); 4 считается полной ремиссией, было 24.39%(80/328);общий уровень ремиссии 80.49%(264/328).

 

Боль постепенно уменьшается через 1-3 дня после начала введения КЛТ. Среди этих больных 96 использовали анальгетики морфинового типа до начала лечения КЛТ, в 31 случае доза морфина была снижена во время курса терапии и в конце совсем отменена. Отмена стала возможной в 32.29% случаев (31/96).Ремиссия боли сохранялась в течении 1-7 дней после прекращения введения препарата КЛТ.

 


II.II.Уровень ремиссии боли разных типов карцином (Таб.9)

Таблица 9. Уровень ремиссии боли разных видов карцином

 

Виды карцином

 

Уровень ремиссии(после лечения/перед лечением)

 

умеренная

 

средняя

 

средняя

 

итог

 

Уровень ремиссии(%)

 

Рак лёгких

 

12/12

 

45/46

 

32/38

 

89/96

 

92.71

 

Рак молочной

 

железы

 

12/12

 

25/27

 

8/12

 

45/51

 

88.24

 

Рак желудка

 

9/9

 

30/32

 

4/7

 

43/48

 

89.58

 

Рак печени

 

1/1

 

9/16

 

16/30

 

26/47

 

55.32

 

Рак пищевода

 

12/12

 

8/10

 

2/4

 

22/26

 

84.62

 

Рак толстой кишки

 

8/8

 

9/11

 

3/4

 

20/23

 

86.96

 

Рак поджелудочной железы

 

0/0

 

1/1

 

4/14

 

5/15

 

33.33

 

Рак щитовидной

 

железы

 

7/7

 

1/1

 

0/0

 

8/8

 

100.00

 

остеосаркома

 

0/0

 

1/3

 

1/4

 

2/7

 

28.57

 

другой

 

1/1

 

3/5

 

1/1

 

4/7

 

57.14

 

В таб.9 видно, что лучший эффект даёт контроль боли рака лёгких (92.71%), худший—у остеосаркома и рака поджелудочной железы (28.57% и33.33% ).

II.III.Изменение показателя КРS после лечения (Таб.10)


Таблица10. Воздействие на KPS у пациентов поздних стадий КЛТ

 

 

 

Улучшение показателя KPS после лечения(балл)

0

10

20

30

40

числослучаев

30

58

150

120

18

%

7.98

15.43

39.89

31.91

4.79

После лечения КЛТ показатели KPS улучшились у 92.02%(346/376), из них у 76.60%(288/376)улучшение на 20 и даже выше.

II.IV.Изменение оценки качества жизни после лечения (Таб.11)


Таблица11. Воздействие на оценку качества жизни

 

для пациентов поздних стадий КЛТ

 

 

 

Улучшение оценки качества жизни после лечения(балл)

0

5

10

15

20

25

число случаев

33

70

97

88

68

20

%

8.78

18.62

25.80

23.40

18.09

5.32

         После лечения КЛТ оценка качества жизни у пациентов улучшилась у 91.22%(343/376), из них у 72.61%(273/376)улучшилась на 10 и даже выше.

II.V.Действие КЛТ на вес пациентов с карциномой поздних стадий (Таб.12)

После лечения уменьшение или увеличение веса на 1 кг. считается ''падением'' или ''подъём'ом'. Уменьшение или увеличение веса не больше 1 кг. считается ''стабилизация''.

 

 

 

Таблица 12. Влияние КЛТ на вес пациентов карцином поздних стадий

 
Изменение вес

 

падение

 

стабилизация

 

подъём

 

число

 

случаев

 

21

 

196

 

159

 

%

 

5.59

 

52.13

 

42.29

 

            После лечения КЛТ вес у 42.29%(159/376)пациентов поднялся; вес у 52.13%(196/376)пациентов остался стабильным .

II.VI.Действие КЛТ на периферический лейкоцит WBC (Таб.13)

 

 

Таблица13. Действие КЛТ на периферический WBCдля пациентов поздних стадий (?109/L)

 

 

 

-4.0

-3.0

-2.0

-1.0

<1.0

до
лечения

после лечения

до
лечения

после лечения

до
лечения

после лечения

до
лечения

после лечения

до
лечения

после лечения

число

 

случаев

 

72

224

214

136

90

16

0

0

0

0

             Сравнение влияния КЛТ перед лечением и после лечения по проверке Ridit получено: P<0.05.
У большинства пациентов с карциномой поздних стадий было нарушение иммуных функций и падение WBC, после лечения КЛТ у большинства пациентов WBC поднялся до 4.0х109/L.Статобработка показывает большую разницу.
Материалы данной группы свидетельствуют о том, что КЛТ не воздействует на эритроцит и тром боцит у пациентов с карциномой поздних стадий. II.VII.Токсическая и побочная реакция
В данной группе случаев не обнаружили свидетельств вредного воздействия на функции сердца, печени,почек, аллергических явлений, включая озноб, кожную сыпь и т.д.. У 9 пациентов после применения КЛТ появился лёгкий флебит, что составило 2.39%(9/376), редко наблюдалась субфебрильная температура (ниже 38?) после применения КЛТ 1-2 дня, спустя 1-3 дня спонтанно исчезала.
III.Обсуждение  
(a) Боль—частое и главное показание у пациентов с карциномой. По подсчёту WHO , приблизительно 50% пациентов карцином сопровождаются болью , существует боль разной степени у 60—90% пациентов с карциномой тяжёлых стадий , из них у 70% пациентов главным показанием является боль . Все пациенты данной группы тяжёлых стадий , уровень возникновения боли у них составил 87.23% (328/376). Поэтому WHO отнёс контроль за уровнем боли к числу четырёх главных аспектов комбинированных планов по карциноме В настоящее время вводится трёх фаовый проект контроля боли при WHO, в первую очередь использование анальгетиков морфийного типа, анальгетики морфйного типа хотя и дают хороший эффект для снятия боли, но существует побочное действие как то неизбеженая физическая и психическая зависимость.
КЛТ как новый тип двухфазных противоопухолевых препаратов широкого спектра в процессе клинических применений не только дает ингибирование роста и метастазирование опухолей, усиливает иммуные функции организма, предоставляет высокоэнергическое питание, и одновременно контролирует боль. У Лянцун с коллегами наблюдали в клинике, что уровень ослабления боли был выше 90%[3]. Материалы данной группы указывают, что уровень ослабления боли составил 80.49%,из них PR56.1%, CR24. 39% из 328 случаев, жалующихся на боль пациентов с карциномой. Умеренная боль была полностью ингибирована; уровень ослабления средней боли составил 86.18%, полное ингибирование у 9.87%(15/152); уровень ослабления сильной боли составил 62.28%, полное ингибирование у 2.63%(3/114). По видам рака лучший эффект даёт контроль боли карцином лёгких (92.71%), худший— у карцином поджелудочной железы и остеосаркомы (33.33% и 28.57%).У части пациентов после применения КЛТ были отменены анальгетики морфинового типа.
Механизм ослабления раковой боли КЛТ для инъекции нуждается в дальнейшем исследовании. На данный момент предполагается, что КЛТ, приготовленный из семян Коикса (Semen Coicis), содержит Coixol, который лечит ощущение кислоты и тяжести в мышцах, успокаивает боль[4]. Coixol является одним из главных составных элементов Коикса, в эксперименте стимуляции хвоста крысы током, играл функцию обезболивания[5]. Недавно вышла в печати книга «Клиническая онкология китайской и европейской медицины», в нём подчёркивается, что боль приводит к ослаблению пациентов с карциномой —это одно из показаний тяжёлых стадий, там же описаны лечебные функции женшенья?атрактилиса большеголового и Коикса[6]. Эксперименты над животными свидетельствуют о том, что масло Коикса облегчивает боль благодаря снижению миоспазмов и сокращению кривой утомления коиксенолид[7]. Другая причина облегчения боли заключается в том, что после применения препарата отёк карциеомы проходит, облечая инфильтрацию и давление в тканях.
(b) Паллиативная терапия пациентов тяжёлых стдий является мировой проблемой , в результате более чем столетних усилий человечества, излечимость рака в развитых странах составляет 45-50%, но больше половины пациентов с карциномой не вылечиваются, в нашей стране средняя излечимость составляет около 10%. Эти невылеченные пациенты с карциномой вступают в тяжёлую стадию, поэтому активный поиск метода или лекарственного средства для ингибирования тяжёлых показаний и улучшения качества жизни пациентов тяжёлых стадий становится главной проблемой для исследования во всем мире.. КЛТ обладает явными функциями для улучшения качества жизни пациентов тяжёлых стадий. 92.02% пациентов имели более высокие паказатели по шкале Карновского, оценка улучшения качества жизнни составила 91.22%, вес тела увеличился у 42.29%. В то же время у большинства пациентов тяжёлых стадий после терапии КЛТ поднялся до нормального уровня периферический WBC.


(c) Клинические наблюдения показывают, что КЛТ не воздействует на функции сердца?печени и почек, не отмечено озноба?тошноты?рвоты?кожной сыпь и других побочных реакций. У 2.39% пациентов виден лёгкий флебит, но он самопроизвольно проходит, что доказывает безопасность и эффективность КЛТ.

 

 

IV.Типичные случаи
Случаи 1.Лян, женщина 51г., № истории болезни 06318.
У пациента кашель ,отхаркивание, мокрота с кровью, стеснение и сильная боль в груди с опухолью в плевре. В феврале 1997г. госпитализирована. Три месяца назад была принята терапия с полным вмешательствм для лечения правого плоскоклеточного рака, получен плохой эффект. Затем с плоскоклеточным раком правого лёгкого и метастазированием в плевру госпитализирована снова. Осмотр: рак лёгких , тахипноз , испытывает сильную боль, в между VIII-IX  ребрами правой плевры пальпацией прощупыватся опухоль 6х5см , болезненность . Рентген грудной клетки: большое кокичество гидроторакса . Больная приняла морфиновую медленно выделяемую таблетку 30 г ., q12h или 4 mg .,q 8h. С 1-ого марта начала приём КЛТ 100 ml , qdх20 , внутривенно. После 2 дня отмененены анальгетики морфийнового типа, хорошо контроливалась боль. После курса лечения наблюдали в течение 1 дня , не было болей. KPS вырос на 20 (50—70) отметок, ослабление кашля . По рентгену грудной клетки: гидроторакса меньше, чем до лечения.
Случаи 2.Лан, мужчина, 66 лет, кашель и одышка с обострением 2 месяца, по рентгену грудной клетки заметно наличие одной опухоли в левом лёгком, в мае 96г. госпитализирован. Рентген грудной клетки и компьютерная томография показывали наличие одной опухоли диаметром 9.5?6.5cm в левом лёгком, метастазы в лимфоузлы средостения, двусторонний гидроторакс. Методом бронхоскопии диагностирована плоскоклеточная карцинома лёгких. Сканирование кости нуклидом показало метастазы в седьмое-восьмое ребро, диагностирована плоскоклеточная центральная карцинома левого лёгкого, с метастазами в лимфоузлы средостения, плевру и кость. C-T4N2M1,IV-фаза.

 

Клинические синдрмы: пароксизмальный кашель, сложность отхаркивания, сильная одышка, средняя боль в груди и спине, ксероз рта, анорексия, прикованность к постели, красный язык с тонким налётом, струнный?нитевидный и учащенный пульс, дифференциация симптомов и признаков китайской медицины относится к синдрому недостаточности обоих Ци и Инь. С 30 мая 96г. началась терапия КЛТ (один курс 200ml в день, внутривенно).После лечения аппетит поднялся, кашель и боль в груди и спине намного уменьшались, а также ксероз рта, анорексия, прикованность к постели, спустя 10 дней самостоятельно вставал и немного двигался, через 20 дней вернулись силы. После 2 курсов лечения КЛТ (42 дня), редкий и лёгкий кашель, остальные симптомы исчезли. Проверка грудной клетки рентгеном показана: опухоль уменьшилась в диаметре до 6.5х2.5cm, исчез гидроторакс обоих сторон. ECT показало: Метастатический очаг в кость уменьшился. Вес увеличился на 3кг., улучшение KPS на 25(40>60),функции печени и почек в нормальных пределах. 26-ого августа 96г. выписался из госпиталя. Получен прекрасный лечебный эффект, остался лёгкий кашель.
Краткий вывод
(a) Данная группа заключила лечебные результаты применения КЛТ для инъекций у 328 случаев пациентами с раковой болью из 9 больниц. Общий эффективный уровень для контроля боли 80.49% (из них PR56.1%, CR24.39%). КЛТ контролирует боль карцином частично или полностью вместо анальгетиков морфийного типа. Ослабление боли сохранялось в течение 1-7 дней после прекращения введения КЛТ и без болезненного пристрастия к нему
(b) После лечения КЛТ у 90% пациентов из 376 случаев тяжёлых стадий карциномы качество жизни улучшилось, а также иммунные функции и периферический WBC.

 


(c) Наблюдение за клинической безопасностью КЛТ показало, что не было очевидного вреда функциям сердца,печени и почек. Во всей группе у 2.39% (9/376) пациентов был лёгкий флебит, но самопроизвольно пропал. Не обнаружили озноба,тошноты,рвоты,аллергии и других побочных реакций.

 


В обшем, КЛТ для инъекции не только ингибирует рост и метастазирование опухолей, улучшает иммунные функции, поставляет высокоэнергетическое питание, контролирует накопление раковой жидкости, но и контролирует боль от карцином, улучшает качество жизни пациентов тяжёлых стадий,очевидной токсической и побочной реакци не имеет.

 

 

 

 

 

Справочная литература

(1)Ли Тонду. Контроль боли карциномы. Онкология (II). Пекин : Издательст-во Народного здравоохранения, 1996 .

 


(2) Государственный Фармакопейный комитет (SDA) Министерства Здравоохранения: «Руководящие принципы терапии для сокращения боли на три фазы у пациентов с карциномой»,1994:20-22.

 


(3) У Лянцун. Клинические отчёты исследования препарата Канглайт для инъекции. Информация о противоопухолевых лекарственных средствах пров . Чжэцзян , 1995.8:22 .

 


(4) Ежегодная газета Министерства здравоохранения 1997 года :650.

 


(5) Государственное Управление китайской медицины и средств. Справочник эффективных составов фитофармаколоогии. Издательство Народного здравоохранения, 1986:232.

 


(6) Ли Пэйвэнь. Клиническая онкология китайской и европейской медицины . Китайское Издательство китайской медицины и средства . 1996,12: 420.

 


(7) Сборник «Китайские растительные средства со всей стороны»,1975:922.